肺癌EGFR靶向药物:耐药与反耐药,深入解析。

feiai-min

肺癌发病率高,死亡率高,这正是驱动肺癌靶向药物研发如火如荼进行的根本动力所在。肺癌靶向药物研发最为活跃,引领着癌症治疗研究不断向纵深发展。

对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC),无论是中国还是欧美的指南,均建议在开始治疗前依据患者临床特征先检测表皮生长因子受体(EGFR)是否突变,然后根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。如果EGFR存在敏感突变,推荐一线采用EGFR-TKIs(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂)治疗,包括可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂:吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;不可逆的ErbB家族阻断剂:阿法替尼。

如果说NSCLC的治疗是一场战争,「耐药」就是敌我双方争夺的焦点,围绕耐药,EGFR-TKIs的研发高潮迭起,一波接一波,精彩纷呈。

第一代:

 

吉非替尼(Gefitiib,易瑞沙),厄洛替尼(Erlotinib,特罗凯),埃克替尼(凯美纳)

第二代:

阿法替尼(Afatinib),Dacomitinib,Neratinib

第三代:

AZD9291(Osimertinib),CO1686(Rociletinib)

第四代:EAI045 ?

第?代:?????

欧美国家的NSCLC患者中,约10%-17%存在EGFR突变,中国约为30%,但中国的肺腺癌患者EGFR突变率约为50%,不吸烟腺癌更是高达60-70%,即便是鳞癌患者也有约10%。EGFR突变通常发生于外显子18-21,其中19Del(19外显子缺失)和21外显子L858R点突变最常见。这些突变是原发性突变,也就是一开始就存在的突变,区别于之后发生的继发性突变(包括继发性的耐药突变)。

 

存在EGFR突变的晚期NSCLC患者,多数人对第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)具有较显著的初始治疗反应,无论是近期有效率还是生存期都得到显著改善。但不幸的是,有一小部分EGFR突变的患者一开始就对EGFR-TKIs无效,即所谓的「原发性耐药」。即便是那些对EGFR-TKIs敏感的患者,最终也会对EGFR-TKIs不再敏感,即发生「获得性耐药」,导致TKIs失效。这是目前所有抗肿瘤药物包括靶向药物的宿命,如果哪天耐药问题彻底解决了,癌症也就差不多被攻克了。尽管耐药问题极度棘手,但人类不会知难而退。

想要克服耐药,首先当然要知道是什么原因导致了耐药的发生。研究发现:

(1)20%耐药与Met基因扩增/过表达有关。

(2)50%耐药与20外显子T790M突变有关。

(3)30%左右的耐药是由于旁路或下游信号通路激活,或肿瘤微环境改变,如上皮细胞-间质转化EMT)或发生小细胞肺癌转化。

如何克服以上这些耐药机制?

(1)联合MET抑制剂。针对c-Met介导的耐药,采用双重抑制Met-EGFR的治疗策略,比如联合应用EGFR-TKI和c-Met小分子抑制剂(Tivantinib,C rizotinib等)或c-MET单抗(如Onartuzumab等)。

(2)第二代EGFR-TKIs

第二代EGFR-TKIs的研发设计主要是采取两种策略思路:一是将第一代EGFR-TKIs与靶目标可逆性结合改为共价结合(不可逆结合),即不可逆TKI;二是抑制多靶点EGFR激酶,第一代的TKI只选择性抑制表皮生长因子受体激酶区,第二代EGFR-TKIs除了阻断EGFR信号通路外,还阻断ErbB家族的其他靶点,比如Her-2或下游靶区以及与之对应的血管内皮生长因子受体(VEGFR)旁路。

第二代EGFR-TKIs主要有:

①Dacomitinib(PF299),不可逆的EGFR1、2、4(HER-1、2、4) TKI,对EGFR-T790M抑制高于第一代EGFR-TKIs,对EGFR 20外显子插入突变也有活性。

②Neratinib(HKI-272),不可逆的泛ErbB(EGFR、ErbB2、ErbB3)小分子TKI,对EGFR突变(L858R、19 Del)、20外显子插入突变(多数对吉非替代或厄洛替尼耐受,不敏感)、ErbB2扩增或突变、T790M-EGFR突变复合物均有活性。

③Afatinib(BIBW2992,Tovok,阿法替尼),不可逆的多重酪氨酸激酶抑制剂(ErbB家族阻断剂),即多重抑制EGFR/ErbB1、ErbB2(HER2)和ErbB4,同时对继发耐药T790M突变也有一定疗效。

(3)第三代EGFR-TKIs

T790M突变是产生耐药的主要原因,针对EGFR-T790M突变阳性的晚期NSCLC的新一代TKI,即所谓第三代EGFR-TKIs主要包括:AZD9291(Osimertinib)、CO1686(Rociletinib)、HM61713等。AZD9291(Osimertinib)是不可逆的、突变选择性的EGFR-TKI,对T790M突变或其他敏感型EGFR突变均有效。

第四代EGFR-TKIs ?

故事还没有结束,AZD9291(Osimertinib)最终也难逃耐药命运。魔高一尺,道高一丈,人类不会坐以待毙。研究发现,AZD9291耐药,可能系EGFR C797S突变和EGFR-T790M缺失引起,在近40%的AZD9291耐药的T790阳性肺癌中发现C797S突变。

为了克服AZD9291耐药,针对C797S突变,科学家又研发一种新药:EAI045,小鼠实验中,EAI045联合爱必妥,有效率接近80%,研究成果发表在最新的《自然》杂志中。因此,对AZD9291发生耐药的患者,如果检测C797S突变阳性,那么可考虑EAI045联合爱必妥(如下图)。当然这还只是动物实验的结果,但曙光重现,期待接下来的临床试验能在安全性和有效性方面有不俗表现。

 

到这里,故事似乎结束了?NO!

除了EGFR,还有很多其他驱动基因靶点药物,它们同样也存在耐药与反耐药之战。耐药与反耐药注定是一场旷日持久的攻坚战!但我们坚信,将来有一天,我们可以将肺癌变成真正意义上的可控性慢性病,就像高血压一样,尽管需要终生服药,但可以与癌共存,带瘤长寿。

web2weima2

手指长按识别网站二维码 ↑

安德鲁医药咨询——手机二维码

weixin

手指长按识别微信二维码 ↑

安德鲁咨询微信号:dg191900

           

 

印度安德鲁医药咨询

咨询Q Q: 481884438

联系邮箱:dg191900@gmail.com

安德鲁医药咨询

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: