阿比特龙_Abiraterone(XBIRA)服用说明书_安德鲁医药咨询

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印度阿比特龙说明书

XBIRA的活性成分醋酸阿比特龙,印度阿比特龙的乙酰酯。印度阿比特龙是CYP17的一种抑制剂(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)。每片XBIRA 含250 mg醋酸阿比特龙。醋酸阿比特龙化学上指定为(3β)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其结构为:

醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色,不吸潮,结晶粉。其分子式为C26H33NO2和分子量391.55。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数5.12 (Log P)和特别不溶于水。芳香氮的pKa为5.19。
片中无活性成分是单水乳糖XBIRA的活性成分醋酸阿比特龙,印度阿比特龙的乙酰酯。印度阿比特龙是CYP17的一种抑制剂(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)。每片XBIRA 含250 mg醋酸阿比特龙。醋酸阿比特龙化学上指定为(3β)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其结构为:
醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色,不吸潮,结晶粉。其分子式为C26H33NO2和分子量391.55。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数5.12 (Log P)和特别不溶于水。芳香氮的pKa为5.19。
片中无活性成分是单水乳糖,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡啶酮,月桂硫酸酯钠, 硬脂酸镁,和胶态二氧化硅。

适应症

XBIRA用泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。

推荐剂量

推荐剂量:XBIRA 是口服给予1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服给药每天2次联用。XBIRA必须空胃给药。服用XBIRA前至少2小时和服用XBIRA后至少1小时不应消耗食物[见临床药理学]。应与水吞服整片。肝受损剂量调整指导

有基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中减低推荐剂量:XBIRA减至250 mg每天1次。每天1次剂量250 mg 在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000 mg每天1次所见AUC相似。但是,在有中度肝受损患者中剂量250 mg每天1次没有临床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前,头一个月每周,治疗的两个月后每2周和其后每月监视ALT,AST,和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生ALT和/或AST的升高大于5 × 正常上限(ULN)或总胆红素大于3 × ULN,终止XBIRA和不要再次用XBIRA治疗患者[见特殊人群中使用和临床药理学]。在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中避免用XBIRA,因为尚未曾在此人群中研究XBIRA,和不可能预测剂量调整。

肝毒性
对治疗用XBIRA期间发生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5 × ULN或总胆红素大于3 × ULN),中断XBIRA治疗[见警告和注意事项]。在肝功能检验返回患者的基线或AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后可减低剂量至750 mg每天1次再次治疗。对恢复治疗患者,监视血清转氨酶和胆红素对三个月最少每2周1次和其后每月1次。
如果在剂量750 mg每天1次肝毒性复发,在在肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后可在减低剂量500 mg每天1次再次开始-治疗。
如果低剂量500 mg每天1次时肝毒性复发。终止用XBIRA治疗。患者发生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或胆红素大于或等于10 × ULN时,XBIRA再次治疗的安全性不知道。

剂型

椭圆形片一侧凹入AA250。

禁忌症

妊娠:
当给予妊娠妇女XBIRA可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中XBIRA是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠,应忠告患者对胎儿潜在危害。

注意事项

心血管疾病史
高血压, 低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留有心血管疾病史患者谨慎使用XBIRA。由于XBIRA对CYP17抑制作用的结果可能引起高血压,低钾血症,而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留[见不良反应和临床药理学]。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动,导致这些不良反应发生率和严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加,低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用,如有心衰,近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分数<50%或NYHA类别III或IV心衰患者中XBIRA的安全性,因为这些患者被排除在随机化临床试验外。监视患者高血压,低钾血症,和液体潴留至少每月1次。用XBIRA治疗前和期间控制高血压和纠正低钾血症。

肾上腺皮质功能不全
在临床试验中接受XBIRA用泼尼松联用患者中曾报道肾上腺皮质功能不全,中断每天甾体后和/或有当前感染或应激[stress]。谨慎使用和监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象, 尤其是如果患者撤去泼尼松,有泼尼松剂量减低,或经受不寻常应激。用XBIRA治疗患者所见伴随盐皮质激素过量不良反应,可能掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和征象。如临床上适应,进行适当检验确认肾上腺皮质功能不全的诊断。应激情况前,期间和后可能指示增加皮质激素剂量[见警告和注意事项]。

肝毒性
曾发生明显肝酶增加导致药物终止或调整剂量[见不良反应]。开始用XBIRA治疗前,治疗前头三个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶(ALT和AST)和胆红素水平。在有基线严重肝受损患者中接受减低剂量XBIRA 250 mg,开始治疗前,第一个月每周,治疗后2个月每2周和其后每个月测定ALT,AST,和胆红素。如果临床症状和体征提示发生肝毒性及时测定血清总胆红素。AST,ALT,或胆红素从患者的基线升高,应及时更频繁监视AST,和ALT。如果任何时间AST或ALT上升高于ULN五倍,或胆红素是上升高于ULN三倍,中断XBIRA治疗和密切监查肝功能。
只有肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后才可能在减低剂量水平用XBIRA再-治疗[见剂量和给药方法]。
发生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或胆红素大于或等于10 × ULN患者XBIRA再-治疗的安全性不知道。

食物影响
XBIRA必须空胃服用。在服用XBIRA剂量前至少2小时和服用XBIRA剂量后至少1小时不应消耗食物。当单剂量醋酸阿比特龙与餐给予与空腹状态比较阿比特龙Cmax和AUC0-∞(暴露)分别增加较高至17-和10-倍。尚未评价当多次给予醋酸阿比特龙与食物服用时这些增加暴露的安全性[见剂量和给药方法和临床药理学]。

不良反应

在说明书的其它章节中更详细讨论以下:
(1)高血压,低钾血症,和由于盐皮质激素过量液体潴留[见警告和注意事项].
(2)肾上腺皮质功能不全[见警告和注意事项].
(3)肝毒性[见警告和注意事项].
(4)食物影响[见警告和注意事项].

临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件性进行,在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在正在用一种促性腺[激]素释放激素(GnRH)激动剂或既往用睾丸切除术治疗转移去势难治性前列腺癌患者中的一项安慰剂-对照,多中心3期临床试验,在阳性治疗组(N = 791)每天给予XBIRA剂量1,000 mg与泼尼松5 mg每天2次联用。对照患者(N = 394)给予安慰剂加泼尼松5 mg每天2次。用XBIRA中位治疗时间为8 个月。
临床研究中报道的最常见不良药物反应(≥5%)是关节肿胀或不适, 低钾血症, 水肿, 肌肉不适, 热潮红, 腹泻, 泌尿道感染, 咳嗽, 高血压, 心律失常, 尿频, 夜尿, 消化不良,和上呼吸道感染。
导致药物终止最常见的不良药物反应是天冬氨酸转氨酸增高,丙氨酸转氨酸增高,尿脓毒病和心衰(服用XBIRA患者各<1%)。
用XBIRA治疗患者中比用安慰剂治疗患者中更常报道与盐皮质激素效应相关不良反应和实验室异常分别为:低钾血症28%相比20%, 高血压9%相比7%和液体潴留(水肿)27%相比18%,(见表1)。用XBIRA治疗患者, 5%患者发生3至4级低钾血症和1%患者报道3至4级高血压[见警告和注意事项]。
表1显示由于用XBIRA发生或频数与安慰剂比较绝对增加≥ 2%,或事件有特殊意义的不良反应(盐皮质激素过量,心脏不良反应,和肝脏毒性)。

心血管不良反应
在3期试验中心血管不良反应。心律失常的大多数是1或2级。两组3-4级心律失常发生率相似。有在XBIRA组一例死亡伴有心律失常和一例患者骤死。安慰剂组不伴有患者骤死或心律失常。心脏缺血或心肌梗死患者导致死亡安慰剂组2例和XBIRA组1例死亡。两组均有1例心衰导致死亡。

肝毒性
XBIRA(阿比特龙)治疗患者中药物相关肝毒性曾报道有ALT,AST升高,和总胆红素。跨越所有临床试验,接受XBIRA患者的2.3%报道肝功能检验升高(ALT或AST的增加> 5 × ULN),典型地治疗开始后头3个月期间。 在3期试验中,患者基线ALT或AST升高更可能经受肝功能检验高于患者开始正常值。当观察到ALT或AST升高> 5 × ULN,或胆红素升高> 3 × ULN,不用或终止XBIRA。在两种情况中肝功能检验发生明显增加[见警告和注意事项(5.2)]。这些两例患者有正常基线肝功能,经受ALT或AST升高15至40 × ULN和胆红素升高2至6 × ULN。当终止XBIRA时,两例患者肝功能检验正常化和一例患者用XBIRA再次治疗升高没有复发。
在临床试验中,以下患者被排除:有活动性肝炎患者,缺乏肝转移有基线ALT和/或AST ≥ 2.5 × ULN患者,和有ALT和/或AST > 5 × ULN存在肝转移患者。参加临床试验患者发生肝功能检验异常通过中断治疗,剂量调整和/或终止处理[见剂量和给药方法和警告和注意事项]。有ALT或AST升高> 20 × ULN患者不再治疗。

其它不良反应
用阿比特龙组用阿比特龙组3期临床试验有2例患者发生肾上腺功能不全(< 1%)。

实验室异常
有意义报道实验室异常。
表2显示来自3期安慰剂-对照临床试验有意义的实验室值。在XBIRA组中发生3-4级低血清磷(7.2%)和低血清钾(5.3%)更频。

相互作用

对药物代谢酶的影响
XBIRA是一种肝药物代谢酶CYP2D6的抑制剂。在一项CYP2D6药物-药物相互作用试验中,当右美沙芬与醋酸阿比特龙1,000 mg每天和泼尼松5 mg每天2次给予时,右美沙芬(CYP2D6底物的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍。避免醋酸阿比特龙与治疗指数窄的CYP2D6底物(如,甲硫哒嗪[thioridazine])共同给药。如果不能使用另外治疗,谨慎对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物药物剂量[见临床药理学]。

CYP3A4酶药物
基于体外资料,XBIRA是CYP3A4的底物。尚未评价强CYP3A4抑制剂(如,酮康唑,伊曲康唑[itraconazole], 克拉霉素[clarithromycin],阿扎那韦[atazanavir],萘法唑酮[nefazodone],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],利托那韦[ritonavir],印地那韦[indinavir],那非那韦[nelfinavir],伏立康唑[voriconazole])或诱导剂(如,苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],利福平[rifampin],利福布汀[rifabutin],利福喷汀[rifapentine],苯巴比妥[phenobarbital])在体内对阿比特龙药代动力学的影响。XBIRA治疗期间避免或小心使用CYP3A4的强抑制剂和诱导剂[见临床药理学]。

特殊人群

妊娠
妊娠类别X[见禁忌证].
妊娠或可能成为妊娠妇女中禁忌接受XBIRA。如此药在人期间使用,或如当服用此药时患者成为妊娠 ,应忠告患者对胎儿潜在危害和妊娠丢失潜在风险。建议用XBIRA治疗期间有生育力妇女应避免成为妊娠。

哺乳母亲
妇女中不适用XBIRA,不知道醋酸阿比特龙是否排泄在人乳中。因为许多药物被排泄在人乳中,和因为哺乳婴儿来自XBIRA严重不良反应的潜能应做出决策或终止哺乳,或终止药物考虑到药物对母亲的重要性。

儿童使用
XBIRA不适用于儿童。

老年人使用
在一项3期XBIRA试验患者总数中,71%患者是65岁和以上和28%是75岁和以上。这些老年患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性的总体差别。

肝受损患者
在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(Child-Pugh类别A和B, 分别)受试者和在8例有正常肝功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者与有正常肝功能受试者比较,单次口服1,000 mg剂量XBIRA后阿比特龙的全身暴露(AUC)分别增加接近1.1倍和3.6倍。
对基线轻度肝受损患者无需剂量调整。在基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中,减低推荐剂量:XBIRA至250 mg每天1次,如基线中度肝受损患者中,发生ALT或AST升高>5 × ULN或总胆红素> 3 × ULN终止XBIRA治疗[见剂量和给药方法和临床药理学]。
未曾在基线严重肝受损患者中研究XBIRA的安全性。这些患者不应接受XBIRA。
对治疗期间发生肝毒性患者,中断治疗和可能需要剂量调整[见剂量和给药方法,警告和注意事项,和临床药理学]。

肾受损患者
在一项专门肾受损试验中,正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服1,000 mg剂量XBIRA后平均PK参数有可比性。对肾受损患者无需剂量调整[见剂量和给药方法和临床药理学]。

药物过量

在临床研究期间没有XBIRA药物过量的报道。
没有特异性抗毒药。在药物过量的事件中,停止XBIRA,采取一般性支持措施,包括监视心律失常和心衰和评估肝功能。

药理学

作用机制
醋酸阿比特龙(XBIRA)在体内被转化为阿比特龙,一种雄激素生物合成抑制剂,抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸,肾上腺,和前列腺肿瘤组织中表达此酶和为雄激素生物合成所需。
CYP17催化两个顺序反应:1) 通过17α-羟化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]转化为其17α-羟基衍生物和2)随后分别形成脱氢表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone,DHEA]和通过C17,20 裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione]。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成(见警告和注意事项)。
雄激素敏感前列腺癌对治疗反应减低雄激素水平。去雄激素治疗,例如用促性腺激素释放激素激动剂[GnRH激动剂s]或睾丸切除术治疗,减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。
在安慰剂-对照3期临床试验中XBIRA减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测XBIRA对血清睾丸酮水平的影响。
可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关。

药代动力学
在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后,阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内,醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙。在临床研究中,在>99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(< 0.2 ng/mL)。
       吸收
醋酸阿比特龙口服给予转移CRPC患者后,达到最高血浆阿比特龙浓度中位时间是2小时。在稳态时观察到阿比特龙积蓄,与单次1,000 mg剂量醋酸阿比特龙比较暴露(稳态AUC)较高2-倍。
在有转移CRPC患者中在剂量1,000 mg每天,Cmax稳态值(均数± SD)为226 ± 178 ng/mL和AUC为1173 ± 690 ng .hr/mL。在剂量范围250 mg至1,000 mg未观察到重要偏离剂量正比例。
当醋酸阿比特龙与食物给予时阿比特龙的全身暴露增加。阿比特龙Cmax和AUC0-∞是分别较高接近7-和5-倍,当醋酸阿比特龙与低脂肪餐给予时(7% 脂肪, 300卡路里)和当醋酸阿比特龙与高脂肪(57% 脂肪, 825卡路里)餐给予时分别较高接近17-和10-倍。在给予进餐内容和组成正常变异时,XBIRA与餐服用有潜在可能导致暴露增加和高度变异。所以,XBIRA给药前至少2小时和XBIRA给药后至少1小时内不应消耗食物。应用水完整吞服片[见剂量和给药方法]。
       分布和蛋白结合
阿比特龙与人血浆蛋白,白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。表观稳态分布容积(均数± SD)是19,669 ± 13,358 L。体外研究显示在临床相关浓度,醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是P-gp的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。
       代谢
口服给予胶囊14C-醋酸阿比特龙后,醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)。转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是CYP介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性),各占暴露的约43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龙。
       排泄
在有转移CRPC患者中,阿比特龙在血浆中的平均末端半衰期(均数± SD)是12 ± 5小时。14C-醋酸阿比特龙的口服给药后,接近88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55%和22%)。
       肝受损患者
在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(分别为Child-Pugh类别A和B)受试者和在8例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者中空腹情况单次口服1,000 mg剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近18小时和有中度肝受损受试者中至接近19小时。尚未曾在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究XBIRA [见剂量和给药方法和特殊人群中使用]。
       肾受损患者
在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N=8)中检查阿比特龙的药代动力学。在试验ESRD队列,在透析后1小时空腹条件下给予单次1,000 mg XBIRA剂量,和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至96小时。在有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服1,000 mg剂量对阿比特龙全身暴露没有增加[见特殊人群中使用]。
        药物相互作用
体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。
在一项在体内药物-药物相互作用试验中,右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍,当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、(加泼尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC,右美沙芬的活性代谢物,增加接近1.3倍[见药物相互作用]。
在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg每天(加泼尼松5 mg每天2次)对单次100 mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响,未观察到茶碱全身暴露增加。
阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用]。

QT延长
在一项多中心,开放,单-组试验中,33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服XBIRA剂量1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即,>20 ms)。但是,由于研究设计限制QTc间期小增加(即,<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龙。

临床研究

在一项随机化,安慰剂-对照,多中心3期临床试验中,在既往曾接受含多烯紫杉醇化疗有转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中评估XBIRA的疗效和安全性。总共1195例患者被随机化2:1至接受或XBIRA口服 剂量1,000 mg每天1次用泼尼松联用5 mg口服每天2次(N=797)或安慰剂每天1次加泼尼松5 mg口服每天2次(N=398)。患者随机化至或组被继续治疗直至疾病进展(被定义为PSA增加超过患者基线/最低值的25%与方案-定义的放射影像学进展和症状性或临床进展在一起),开始新治疗,不能接受的毒性或撤药。本试验排除为前列腺癌治疗既往用酮康唑[ketoconazole]和肾上腺或垂体疾病史患者。
治疗组间.下列患者人口统计指标和基线疾病特征被平衡。中位年龄为69岁(范围39-95)和种族分布为93.3% 高加索人,3.6%黑人,1.7% 亚裔,和1.6%其它。纳入的89%患者有ECOG体力状态评分0-1和45%有简明疼痛量表评分≥ 4(在前24小时过程患者报道的最痛)。90%患者有骨转移和30%有累及内脏。70%患者有疾病进展放射影像证据和30%只有PSA进展。70%患者既往曾接受一种细胞毒化疗方案和30%接受两种方案。.
在552例死亡后进行方按预先指定中期分析和用XBIRA治疗患者相比较安慰剂组患者显示统计显著总生存改善(表3和图1)。观察到当775例死亡时进行更新生存分析(对最终分析计划死亡数的97%)。从这个分析得到的结果与中期分析结果一致(表3)。

如何供应

XBIRA(醋酸阿比特龙[abiraterone acetate])250 mg片是白色至灰白色,椭圆形片一侧凹入以AA250。可得到XBIRA 250 mg片在高密度聚乙烯的120片瓶装。
NDC Number 57894-150-12

贮存处置

贮存在20oC至25oC(68oF至77oF);外出允许15oC至30oC(59oF至86°F) [见USP室温控制]。
基于其作用机制,XBIRA可能危害发育中胎儿。所以,妊娠妇女或可能妊娠妇女没有保护, 如手套不应处置XBIRA[见特殊人群中使用]。

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